Дэлхийн арьсаар дамжин өнгөрөх эмийн хүргэлтийн системийн (TDDS) зах зээл 2024 онд ойролцоогоор 9.5 тэрбум ам.доллараар үнэлэгдсэн бөгөөд 2031 он гэхэд 7.1%-ийн жилийн дундаж өсөлттэйгөөр 15.2 тэрбум ам.доллараас давах төлөвтэй байна.[1]зүүгүй эмийн хэрэглээний эрэлт хэрэгцээ өсөн нэмэгдэж, өвчтөний эмчилгээний дэглэмийг дагаж мөрдөх байдал сайжирч, эмийн системийн ялгаралтыг хянаж байгаатай холбоотой. Гэсэн хэдий ч хэдэн арван жилийн турш арилжааны амжилтанд хүрсэн ч - angina-д зориулсан нитроглицерины наалтаас эхлээд хөдөлгөөний өвчний скополамин хүртэл - арьсаар дамжин эмийн хөгжил нь эмийн шинжлэх ухааны хамгийн техникийн хувьд хамгийн хүнд салбаруудын нэг хэвээр байна. Арьс бол зүгээр л идэвхгүй мембран биш; энэ нь гадны бодисыг нэвтрэхээс хамгаалахын тулд нарийн зохион бүтээгдсэн хөгжсөн саад тотгор юм.Зэрэгцүүлсэн машин механизм, амаар уусгах хальс болон арьсаар дамжин нөхөөс үйлдвэрлэх системд 20 гаруй жилийн туршлагатай эмийн тоног төхөөрөмж үйлдвэрлэгч бөгөөд эмийн хөгжүүлэгчдэд арьсаар дамжин нөхөх найрлагын шинжлэх ухааныг арилжааны хувьд ашигтай, GMP стандартад нийцсэн бүтээгдэхүүн болгон хөрвүүлэх боломжийг олгодог үйлдвэрлэлийн дэд бүтцийг хангадаг.
Энэхүү нийтлэлд арьсны трансференциал эмийн хөгжлийн амьдралын мөчлөгийн туршид тулгарч буй шинжлэх ухаан, инженерийн гол бэрхшээлүүдийг авч үзсэн бөгөөд үүнд эрт үе шатны нэр дэвшигчдийг сонгох, найрлагын дизайн хийхээс эхлээд нэвчилтийг сайжруулах, in vitro-in vivo хамаарал, үйлдвэрлэлийг өргөжүүлэх хүртэл багтана. Эдгээр асуудлыг урьдчилан ойлгох нь хөгжүүлэлтийн багуудад чухал шийдвэр гаргах цэгүүдийг урьдчилан таамаглах, зохицуулалтын зөвшөөрөл, арилжааны борлуулалтад хүргэх илүү үр дүнтэй хөгжлийн замыг төлөвлөх боломжийг олгодог.
Дугаар 1: Арьсны нэвчилтийн саад тотгор ба ихэнх эмүүд яагаад үүнийг давж чаддаггүй вэ
Арьсны хамгийн гадна талын 10-20 µм зузаантай давхарга болох эвэрлэг давхарга нь эмийн арьсаар шингээхэд гол саад болдог бөгөөд молекулын хэмжээ, туйлшрал, физик-химийн үл нийцэл зэргээс шалтгаалан эмийн нэгдлүүдийн дийлэнх хэсгийг няцаадаг.Бүтцийн хувьд эвэрлэг давхарга нь голчлон ламеляр давхаргад байрладаг керамид, холестерин, чөлөөт тосны хүчлүүдээс бүрдсэн липидээр баялаг эсийн гаднах матрицад суулгагдсан эцсийн ялгавартай эвэрлэг эсүүдээс бүрдэнэ. Энэхүү "тоосго ба зуурмаг" архитектур нь үр дүнтэй мембраны зузааныг физик хэмжээсээс 100 дахин сунгаж чаддаг мушгирсан диффузийн замыг бий болгодог. Францын диффузийн эсүүдэд хүний арьсыг ашигласан нэвчилтийг судлах судалгаагаар 500 Далтоноос дээш молекул жинтэй эмүүд нь сайжруулалтын стратегигүйгээр эмчилгээний ач холбогдол өгөхүйц урсгалын утга хэтэрхий бага байгааг тогтмол харуулж байна.[2].
Фикийн диффузийн анхны хууль нь идэвхгүй арьсаар дамжин нэвчих чадварыг зохицуулдаг: урсгал (J) = Km × D × ΔC / цаг, энд Km нь эвэрлэг давхарга ба тээврийн хэрэгслийн хоорондох хуваалтын коэффициент, D нь мембран доторх тархалтын коэффициент, ΔC нь концентрацийн градиент, h нь үр дүнтэй тархалтын замын урт юм. Практикт энэ нь эмийн урсгалыг таатай хуваалтын коэффициент (logP 1–3) бүхий молекулуудыг сонгох, найрлага дахь бараг ханасан эмийн концентрацийг хадгалах, хяналттай сайжруулалтаар үр дүнтэй саадны зузааныг багасгах замаар хамгийн их байлгадаг гэсэн үг юм. Энэ хамаарлыг ойлгох нь нэр дэвшигчийг сонгох болон найрлагын оновчлолын аль алиных нь үндэс суурь бөгөөд арьсаар дамжин амьдрах чадвартай химийн нэгдлүүдийн тоо эмийн нийт хөгжлийн хоолойтой харьцуулахад яагаад бага хэвээр байгааг тайлбарладаг.
Эвэрлэг давхаргаас гадна амьдрах чадвартай эпидермис ба дермис нь хоёрдогч эсэргүүцлийг бий болгож, арьсны ферментүүдийн (голчлон цитохром P450 изоферментүүд, эстеразууд ба сульфотрансферазаууд) бодисын солилцооны чадварыг нэвтрүүлдэг бөгөөд энэ нь эмийн молекулуудыг системийн цусны эргэлтэд орохоос өмнө задалдаг. Арьсаар анх дамжин өнгөрөх бодисын солилцоо нь чухал боловч ихэвчлэн дутуу үнэлэгддэг хүчин зүйл бөгөөд ялангуяа арьсаар дамжин өнгөрөх хүргэлтийг ашиглах зориулалттай пептид эм, эфирийн продорудын хувьд чухал ач холбогдолтой боловч ихэвчлэн дутуу үнэлэгддэг хүчин зүйл юм.[3]Хөгжүүлэлтийн багууд клиник фармакокинетикийн хожуу үе шатанд гэнэтийн зүйл гарахаас зайлсхийхийн тулд арьсны бодисын солилцооны тогтвортой байдлыг эрт үед нь тодорхойлох ёстой - хүний арьсны микросомыг тайрч авсан эсвэл сэргээн засварласан арьсны эквивалентийг ашиглан.Aligned Machinery компанийн нэгдсэн үйлдвэрлэлийн шугамын арга барилнайрлагын эрдэмтэн эмийн арьстай харилцан үйлчлэлийн зөв профайлыг тогтоосны дараа үйлдвэрлэлийн платформ нь нэвчилтийн загварт шаардлагатай нарийн бүрхүүлийн жин болон хальсны найрлагыг хуулбарлах боломжтой гэдгийг баталгаажуулдаг.
2-р асуудал: Арьсаар дамжин хөгжих эмийн нэр дэвшигчийг сонгох шалгуур
Физик-химийн шинж чанарын шаардлага
Бүх эм нь арьсны аргаар нэвтрүүлэхэд тохиромжтой нэр дэвшигч биш бөгөөд нэр дэвшигчийг буруу сонгох нь эмийн хөгжлийн эхэн үеийн хамгийн үнэтэй алдаануудын нэг юм. Сонгодог "Бос-Мейнарди" дүрэмд арьсны аргаар нэвтрүүлэхэд тохиромжтой нэр дэвшигчид нь молекул жин 500 Да-аас бага, logP нь 1-ээс 3-ын хооронд, хайлах цэг нь 200°C-аас доош, өдөр тутмын эмчилгээний тун нь 1-20 мг байх ёстой гэж заасан байдаг.[4]Эдгээр хязгаарлалтууд нь мембраны хуваагдал ба тархалтын хосолсон шаардлагыг тусгасан болно: хэт гидрофиль бөгөөд эм нь липидээр баялаг эвэрлэг давхаргад хуваагдаж чадахгүй; хэт липофиль бөгөөд эм нь мембран дотор гацаж, усан амьдрах чадвартай эпидермис рүү хуваагдаж чадахгүй болно. Молекулын жин нь тархалтыг Стокс-Эйнштейний хамаарлаар шууд зохицуулдаг тул том биологийн бүтээгдэхүүнийг физик сайжруулалтын технологигүйгээр үндсэндээ боломжгүй болгодог.
Тунгийн шаардлага нь мөн адил хязгаарлагдмал байдаг. Арьсаар дамжин тарьж хэрэглэх нь идэвхгүй системээр ихэвчлэн 1-10 мкг/см²/цаг урсгалын хамгийн их утгыг авдаг бөгөөд энэ нь 20 см² талбайтай бүтээгдэхүүн нь хамгийн их ачаалалтай үед хамгийн ихдээ 200-2000 мкг/цаг буюу ойролцоогоор 5-48 мг/өдөрт хүргэж чадна гэсэн үг юм. Тиймээс грам түвшний өдөр тутмын тун шаарддаг эмийг идэвхгүй арьсаар дамжин тарьж хэрэглэхээс бүрэн хасдаг. Гэсэн хэдий ч фентанил (өвдөлт намдаах тун ~50 мкг/цаг), бупренорфин, ротиготин зэрэг өндөр хүчтэй молекулууд нь тарьж хэрэглэх цонхонд тухтай байрладаг бөгөөд энэ нь эдгээр бодисын хувьд арьсаар дамжин тарьж хэрэглэх наалтуудын арилжааны амжилтыг тайлбарладаг. Нэр дэвшигч сонгох багууд бие махбодийн хувьд боломжгүй замуудад хөрөнгө оруулахаас зайлсхийхийн тулд арьсаар дамжин тарьж хэрэглэх хөтөлбөрт хамрагдахаасаа өмнө дугтуйны ар талын урсгалын тооцооллыг хийх хэрэгтэй.
Арьсны тэсвэрлэх чадвар болон мэдрэгжүүлэлтийн боломж нь нэр дэвшигчийн скринингэд гурав дахь хэмжээсийг нэмдэг. Холбоо барих дерматит, цочрол эсвэл фотохортой урвал үүсгэдэг эм эсвэл туслах бодисууд нь нэвчилтийн таатай шинж чанараас үл хамааран бүтээгдэхүүний бүхэл бүтэн концепцийг хүчингүй болгодог. Хүний эпидермисийн сэргээн засварласан загваруудыг (EpiDerm эсвэл SkinEthic RHE гэх мэт) ашиглан хийсэн эрт үнэлгээ нь OECD-ийн 439 ба 442C/D туршилтын удирдамжийн дагуу арьсны цочрол болон мэдрэгжүүлэлтийн зохицуулалтаар хүлээн зөвшөөрөгдсөн in vitro скринингийг олгодог. Эдгээр скрининг нь хүний дотоод скрининг судалгааг хийхээс хамаагүй өмнө скрининг хийх материал, наалдамхай систем, туслах бодисын концентрацийн талаархи найрлагын шийдвэрийг гаргадаг.
Продоруг болон давсны хэлбэрийг оновчтой болгох
Нэр дэвшигч эмийн физик-химийн шинж чанар нь хамгийн тохиромжтой цонхноос гадуур байвал эмийн химийн оролцоо нь эмийн дизайн эсвэл давсны хэлбэрийг сонгох замаар арьсны трансференциал амьдрах чадварыг аварч чадна. Туйлын гидроксил эсвэл карбоксил бүлгүүдийн эфиржилт нь logP-ийг нэмэгдүүлж, мембраны хуваагдлыг сайжруулдаг; дараа нь эмийн бэлдмэл нь амьдрах чадвартай эпидермис дэх арьсны эстеразууд эсвэл системийн цусны эргэлтэд орсны дараа идэвхтэй эх нэгдэл болж хувирдаг. Тестостерон ба эстрадиолын трансдермал бүтээгдэхүүнүүд нь ферментийн гидролизын дараа фармакологийн идэвхийг хадгалахын зэрэгцээ мембраны урсгалыг сайжруулдаг эфирийн деривативууд (тестостерон энантат эквивалент ба эстрадиолын валерат)-аар дамжуулан ижил төстэй стратегиудыг ашигладаг.[5].
Давсны хэлбэрийн сонголт нь найрлагын матриц дахь уусах чадвар болон арьсны гадаргуу дээрх хуваах зан төлөвт нөлөөлдөг. Ионждог молекулуудын хувьд Хендерсон-Хасселбалхын хамаарал нь мембран нэвчих боломжтой нэгдмэл зүйлийн эзлэх хувийг тодорхойлдог бөгөөд ихэнх эмийн ионжуулсан хэлбэр нь чөлөөт суурь эсвэл чөлөөт хүчилээс хамаагүй бага үр дүнтэйгээр арьсанд нэвчилт хийдэг. Тиймээс найрлагын рН-ийг арьсны тэсвэрлэх рН-ийн хүрээнд (ойролцоогоор 4.5-8.0) үлдэж, нэгдмэл фракцийг хамгийн их байлгахын тулд оновчтой болгох хэрэгтэй. Тээврийн хэрэгсэл дэх эмийн концентраци нь термодинамик уусах чадвараас давсан хэт ханасан стратеги нь хөдөлгөгч хүч болон урсгалыг эрс нэмэгдүүлж чаддаг - хэрэв бүтээгдэхүүний хадгалах хугацааны туршид хэт ханасан байдал хадгалагдвал.
Aligned Machinery-ийн ZRX цувралын вакуум эмульсжүүлэгч холигчХэт ханасан байдал эсвэл липид-эмийн нарийн төвөгтэй харилцан үйлчлэлийг ашигладаг арьсны трансген найрлага бэлтгэхэд шаардлагатай хяналттай орчныг бүрдүүлдэг. Вакуум эмульсийн процесс нь агаарт мэдрэмтгий идэвхтэй бодисын исэлдэлтийн задралын замыг бий болгох агаарын нэвчилтийг арилгадаг бол температурын нарийн хяналт нь даралт мэдрэмтгий наалдамхай (PSA) матрицын систем болон нөөцийн гель найрлагад аль алиных нь зуурамтгай чанарын шаардлагыг хангадаг. Энэхүү тоног төхөөрөмж нь найрлага дахь химийн бодис болон үйлдвэрлэж болох бүрхүүлийн уусмалуудын хоорондох зайг гүүр болгодог.
3-р асуудал: Нэвтрэлтийг сайжруулах стратеги ба тэдгээрийн харилцан үйлчлэл
Химийн нэвчилтийг сайжруулагч бодисууд
Химийн нэвтрэлтийг сайжруулагч (ХНС) нь липидийн ламеллагийн зохион байгуулалтыг тасалдуулах, липидийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг гаргаж авах эсвэл эс хоорондын уургийн бүтцийг өөрчлөх замаар давхаргын эвэрлэгийн саад тотгорын эсэргүүцлийг түр хугацаанд бууруулдаг бөгөөд энэ нь эмийн урсгалыг сайжруулагч арьсны системээс хамааран 10-1000 дахин нэмэгдүүлэх боломжийг олгодог.Хамгийн түгээмэл хэрэглэгддэг CPE-үүдэд тосны хүчил (олейны хүчил, лаурын хүчил), тосны спирт, терпен (ментол, эвкалиптол, цинол), пирролидон (N-метил-2-пирролидон) болон гадаргуугийн идэвхт бодис (натрийн лаурил сульфат, Brij цуврал) орно. Азон (1-додецилазациклогептан-2-он) нь уран зохиолд бүртгэгдсэн хамгийн хүчтэй синтетик CPE-үүдийн нэг хэвээр байгаа бөгөөд 1-5% хүртэлх концентрацид үсгүй хулганы арьсан дээр гидрофилийн эмийн нэвчилтийг хоёр дахин нэмэгдүүлэх чадвартай.[6].
Химийн сайжруулагчтай хийх чухал тохиролцооны гол хүчин зүйл бол сайжруулагчийн хүч чадал болон арьсны цочрол эсвэл мэдрэгжүүлэлтийн потенциалын хоорондын хамаарал юм. Эмийн нэвчилтийг идэвхжүүлдэг липидийн давхар давхаргын бүтцийг илүү хүчтэй зөрчих нь арьсны уураг болон дархлааны чадавхитай Лангергансын эсүүдийг гадны химийн нөлөөнд өртүүлж, мэдрэгжүүлэлтийн эрсдлийг нэмэгдүүлдэг. Хөгжүүлэлтийн багууд дээр дурдсан сэргээн засварласан эпидермисийн шинжилгээг ашиглан эмийн нэвчилтэд үр дүнтэй концентрацид CPE нэр дэвшигчдийн цочролын профайлыг тодорхойлж, арьсны тэсвэрлэх түвшинд байхын зэрэгцээ урсгалын ач холбогдолтой сайжруулалтыг хангах концентрацийг эрэлхийлэх ёстой. CPE-ийн хоёртын буюу гурвалсан хослолууд нь ихэвчлэн тус тусдаа цочроохгүй концентрацид синергетик сайжруулалтад хүрдэг - жишээлбэл, олейны хүчил/пропилен гликолийн систем нь бүрэлдэхүүн хэсэг бүрийн хуваах нөлөөг нэгэн зэрэг ашиглаж, цочролын потенциалыг бага тусдаа концентрацид олон туслах бодисуудад тараадаг.
Зохицуулах байгууллагууд нь арьсаар дамжин тарьж хэрэглэх найрлагад ашигласан бүх нэмэлт бодис, түүний дотор CPE-ийн үндэслэлийг шаарддаг. Өмнөх зохицуулалтын түүхгүй шинэ химийн сайжруулагч нь шинэ нэмэлт бодисын ирүүлсэнтэй төстэй аюулгүй байдлын өгөгдлийг холбохыг шаарддаг бөгөөд энэ нь хөгжлийн хугацааг мэдэгдэхүйц уртасгадаг. Тиймээс найруулагчид зах зээлд нэвтрэхийг хурдасгахын тулд батлагдсан арьсаар дамжин тарьж хэрэглэх бүтээгдэхүүн дэх CPE-ийг одоо байгаа зохицуулалтын өмнөх үе шаттай эрэмбэлэх хэрэгтэй. FDA-ийн Идэвхгүй найрлагын мэдээллийн сан нь хөгжүүлэлтийн багуудын найрлагыг сонгохдоо эртнээс зөвлөлдөх ёстой арьсаар дамжин тарьж хэрэглэхээр батлагдсан нэмэлт бодис болон зөвшөөрөгдсөн хамгийн их концентрацийн талаарх лавлагааг өгдөг.
Биеийн тамирын сайжруулалтын технологиуд: Микро зүү ба ионтофорез
Физик сайжруулалтын технологиуд нь идэвхгүй арьсаар дамжин тархах физик-химийн хязгаарлалтыг давж, том молекулууд, гидрофилийн эмүүд, тэр ч байтугай макромолекулууд арьсаар дамжин системийн цусны эргэлтэд нэвтрэх боломжийг олгодог. Арьсны мэдрэлийн төгсгөлд хүрэлгүйгээр эвэрлэг давхаргад нэвтэрдэг микро зүүний массивууд - цахиур, полимер эсвэл металл микрон хэмжээний цухуйсан хэсгүүд - зүүгүй өвчтөний туршлагыг хадгалахын зэрэгцээ гидрофилийн эмийн түр зуурын усан суваг үүсгэдэг.[7]Арилжааны уусгагч бичил зүү системүүд (жишээлбэл, томуугийн вакцин хүргэхэд) нь эмийг усанд уусдаг полимер үзүүрт капсулжуулдаг бөгөөд энэ нь арьсанд оруулах үед уусдаг бөгөөд уламжлалт зүүгээр хүргэхийг хязгаарладаг хурц үзүүртэй эд зүйлсийн үлдэгдлийг арилгадаг.
Ионтофорез нь эмийн ачаалалтай электрод болон арьсан дээгүүр бага түвшний шууд цахилгаан гүйдэл (ихэвчлэн 0.1-0.5 мА/см²)-ийг хэрэглэж, ионы эмийн төрлийг эвэрлэг давхаргаар цахилгаан миграци ба электрооосмозоор дамжуулдаг. Энэ арга нь ионжуулсан, бага молекул жинтэй эмэнд онцгой үр дүнтэй бөгөөд фентанил өвчтөний хяналттай өвдөлт намдаах эмчилгээ (Ionsys) болон лидокаины орон нутгийн мэдээ алдуулалт (Iontocaine)-д худалдаанд гарсан. Сонофорез (бага давтамжийн хэт авиан, 20-100 кГц) нь липидийн давхаргын хөндийгөөр дамжин тасалдах замаар сайжруулалтад хүрдэг бөгөөд акустик параметрүүд болон эмийн шинж чанараас хамааран урсгалын өсөлт 10-100 дахин нэмэгддэг. Эдгээр физик аргууд нь тусгай хүргэлтийн төхөөрөмжийн интеграцийг шаарддаг бөгөөд энэ нь зохицуулалтын нарийн төвөгтэй байдлыг нэмэгдүүлдэг боловч идэвхгүй хүргэлтийн хязгаарлалтын хүрээнд дахин боловсруулж чадахгүй эмийн цорын ганц боломжтой зам байж болох юм.
Aligned Machinery-ийн ZM340-10M OTF & Арьсаар дамжин өнгөрдөг нөхөөс хийх машинуламжлалт матриц хэлбэрийн болон усан сан хэлбэрийн трансдермал нөхөөс архитектурыг хоёуланг нь багтаасан бөгөөд физик сайжруулалтын технологиуд судалгааны концепцоос арилжааны бүтээгдэхүүн рүү шилжих үед шаардлагатай үйлдвэрлэлийн уян хатан байдлыг хангадаг. Системийн олон бүсийн нарийвчлалтай хатаах, ламинатлах, тор боловсруулах чадвар нь эрлийз хүргэлтийн систем дэх эмийн ачаалалтай усан сан эсвэл бичил зүүний суурь давхаргатай нийцэх ёстой нөхөөсүүдэд шаардлагатай хэмжээст хүлцлийг дэмждэг.
4-р асуудал: Томъёоны архитектур—Матриц ба усан сангийн системүүд
Матриц хэлбэрийн нөхөөсний загвар
Матриц хэлбэрийн трансдермал наалтууд нь эмийг даралт мэдрэмтгий наалдамхай (PSA) полимер матриц дотор шууд оруулдаг бөгөөд энэ нь савны системээс илүү нимгэн, илүү уян хатан, тунг багасгахад бага өртөмтгий цул эмийн наалдамхай (DIA) бүтэц үүсгэдэг. Нийтлэг PSA полимерүүдэд полиизобутилен (PIB), силикон дээр суурилсан наалдамхай бодис, акрилийн сополимерууд багтдаг бөгөөд тус бүр нь эмийн нийцтэй байдал, арьсны наалдацын шинж чанар, нэвчилтийг өөрчлөх нөлөө үзүүлдэг. Эмийн ачаалал нь наалдамхай давхаргад 5-30% w/w хооронд хэлбэлздэг бөгөөд эмийн молекулууд нь наалдамхай матриц дахь уусах чадвараас хамааран ууссан эсвэл хэсэгчлэн түдгэлзсэн төлөвт тархдаг.[8].
DIA систем дэх найрлагын гол бэрхшээл нь бүтээгдэхүүний хадгалах хугацааны туршид наалдамхай матриц дотор эмийн тогтвортой байдлыг хадгалах явдал юм. Липофилийн эмүүд нь ерөнхийдөө силикон эсвэл PIB цавуунд амархан уусдаг боловч температурын хэлбэлзэл нь хэт ханасан байдал болон цөм үүсэхэд хүргэдэг тул цаг хугацааны явцад талсжиж болно. Талсжилт нь матриц дахь эмийн термодинамик идэвхийг бууруулж, урсгалыг бууруулж, тунгийн жигд байдлын туршилтыг хүндрүүлдэг эмийн хувьсах тархалтыг бий болгодог. Полимер талсжилтын дарангуйлагчид (PVP, PVP-VA сополимер, HPMC) нь молекул хоорондын устөрөгчийн холбоогоор дамжуулан аморф эсвэл молекулын хувьд тархсан эмийн төлөв байдлыг тогтворжуулж чаддаг боловч тэдгээрийн PSA системтэй нийцтэй байдлыг наалдамхай гүйцэтгэлийг алдагдуулахгүй байхын тулд реологийн шинж чанараар баталгаажуулах ёстой.
Наалдамхай чанар нь өөрөө тусдаа техникийн сорилт үүсгэдэг. Наалт нь арьсан дээр анх түрхэхэд хангалттай наалдамхай, элэгдлийн үед эрт салахгүй байх хангалттай хуулалтын бат бөх, арилгах үед үлдэгдлийг хянах ёстой. Эдгээр шинж чанарууд нь PSA молекулын жин, хөндлөн холбоосын нягтрал, наалдамхай бодисын концентраци, оруулсан эм болон туслах бодисын хуванцаржуулах нөлөөнөөс хамаарна. PSA уусах чадвараас хэтэрсэн эмийн ачаалал нь наалдамхай бат бөх чанарыг бууруулж, элэгдлийн үед наалдамхай чанар алдагдахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь найрлагын хөгжлийн эхэн үед эмийн бүрэн концентрацийн хүрээнд системчилсэн шинж чанар шаарддаг чухал чанарын шинж чанар юм.
Усан сангийн төрлийн нөхөөсний загвар
Резервуар хэлбэрийн наалтууд нь мансууруулах бодис агуулсан тасалгааг арьстай харьцах наалдамхай давхаргаас хурдыг хянадаг мембранаар тусгаарладаг бөгөөд арьсны хувьсах саад тотгорын эсэргүүцэл биш харин мембраны нэвчилтийн шинж чанараар нэвчилтийн урсгалыг хязгаарласнаар илүү урьдчилан таамаглах боломжтой тэг дарааллын эмийн хүргэлтийг хангадаг. Хурдыг хянадаг мембран - ихэвчлэн микро нүх сүвтэй полиолефин эсвэл этилен-винил ацетатын (EVA) сополимер - нь in vitro ялгаралтын профайлыг тодорхойлдог бөгөөд полимер найрлага, мембраны зузаан, нүх сүвний бүтцийг тохируулах замаар тохируулж болно. Энэхүү архитектур нь нитроглицерин, клонидин наалт зэрэг фармакокинетикийн нарийвчлал хамгийн чухал бүтээгдэхүүнүүдэд стандарт байдаг бөгөөд тунг буулгах үйл явдал нь аюулгүй байдлын эрсдэл учруулж болзошгүй.
Усан сангийн системүүд нь матрицын нөхөөснөөс зайлсхийх үйлдвэрлэлийн нарийн төвөгтэй байдлыг бий болгодог: мансууруулах бодис агуулсан гель эсвэл шингэн савыг захын битүүмжлэх технологийг ашиглан суурь хальс болон хурд хянах мембраны хооронд байрлуулах ёстой бөгөөд энэ нь дүүргэлтийн хэмжээ, битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдал, мембраны уялдаа холбоог нарийн хянах шаардлагатай болгодог. Аливаа битүүмжлэлийн согог нь хурд хянах мембраныг тойрч гарах алдагдлыг бий болгож, хяналттай ялгаруулалтын загварыг хүчингүй болгож, эмчилгээний дээд тунг өгөх магадлалтай. Будаг нэвчих, вакуум задрал эсвэл өндөр хүчдэлийн алдагдлыг илрүүлэх зэрэг аргуудыг ашиглан битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдлын туршилтыг FDA-ийн савны хаалтын бүрэн бүтэн байдлын удирдамжийн дагуу үйлдвэрлэлийн процесс болон бэлэн бүтээгдэхүүний чанарын туршилтын протоколд нэгтгэх ёстой.[9].
Aligned Machinery-ийн ZM340-10M системМодульчлагдсан вэб боловсруулах архитектураараа дамжуулан матриц болон усан сангийн нөхөөс форматыг хоёуланг нь дэмждэг. Арын хэсэг, матриц болон суллах доторлогооны вэб замуудын бие даасан хурцадмал байдлын хяналт нь ламинатжуулалтын явцад хэмжээст нарийвчлалыг хадгалдаг бол олон бүсийн хатаах систем нь уусгагч цутгамал наалдамхай систем ашигладаг матрицын нөхөөсүүдэд шаардлагатай хяналттай уусгагч зайлуулах профайлыг өгдөг. Усан сангийн нөхөөсүүдийн хувьд системийн ламинатжуулалтын станцуудыг идэвхтэй полимер мембранд дулааны стресс үүсгэхгүйгээр захын битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдлыг хангах хяналттай даралтын битүүмжлэлийн үйл ажиллагаанд тохируулж болно.
5-р асуудал: In vitro нэвчилтийг турших болон IVIVC-г тогтоох
Францын тархалтын эсийн арга зүй ба арьсны эх үүсвэрийн хувьсах чанар
Хүний арьстай Францын диффузийн эсийг ашиглан in vitro нэвчилтийн туршилт (IVPT) нь арьсны нэвчилтийн бүтээгдэхүүний гүйцэтгэлийг тодорхойлох алтан стандартыг илэрхийлдэг боловч янз бүрийн донор, биеийн хэсэг, наснаас хамааран арьсанд агуулагддаг биологийн мэдэгдэхүйц хувьсах чанар нь үр дүнг тайлбарлах, in vitro-in vivo хамаарлыг (IVIVC) тодорхойлоход байнгын бэрхшээл учруулдаг.Францын диффузийн эс нь трансдермал бүтээгдэхүүнийг агуулсан донорын тасалгаа, тасалгаануудын хооронд хавчуулсан арьсны мембран, 32°C (арьсны гадаргуугийн температур)-д хадгалагддаг физиологийн хувьд төлөөлөл бүхий буфер агуулсан хүлээн авагч тасалгаанаас бүрдэнэ. Арьсаар нэвчсэн эм нь хүлээн авагч тасалгаанд хуримтлагдаж, хуримтлагдсан нэвчилт, тогтвортой төлөвийн урсгал, хоцрогдлын хугацааг нэвчилтийн үндсэн параметр болгон тооцоолох боломжийг олгодог.
Хүний арьсны хувьсах чанар нь IVPT-ийн туршилтын тодорхойгүй байдлын гол эх үүсвэр юм. Загварын эмэнд арьсны нэвчилт нь доноруудын хооронд 5-100 дахин хэлбэлздэг бөгөөд нас, биеийн байршил, өвчний байдал, тайралтын дараах эмчилгээ зэрэг нь энэ хэлбэлзэлд нөлөөлдөг гэж мэдээлсэн.[10]Зохицуулалтын удирдамж (FDA-ийн гадуур хэрэглэх эмийн бүтээгдэхүүний IVPT-ийн төслийн удирдамж, 2023) нь хамгийн бага түүврийн хэмжээ болон энэхүү хувьсах чанарыг харгалзан үзсэн статистикийн арга барилыг шаарддаг бөгөөд бүтээгдэхүүний харьцуулалтад шаардлагатай статистикийн хүчийг олж авахын тулд ихэвчлэн дор хаяж 3 донороос дор хаяж 12 давталт шаарддаг. Хөгжүүлэлтийн багууд найрлагын гүйцэтгэлийн ялгааг ялгаж чадахгүй байгаа судалгаанаас зайлсхийхийн тулд энэхүү түүврийн хэмжээний шаардлагыг протоколын дизайн болон арьсны эх үүсвэрийн логистикт оруулах ёстой.
Арьсны загварын хувилбарууд - сэргээн босгосон хүний эпидермис (RHE), тайрсан амьтны арьс (гахайн чих, харх, далайн гахай), синтетик мембранууд - нь хүртээмж болон нөхөн үржих чадварын хувьд практик давуу талыг санал болгодог боловч хүний арьстай харьцуулахад системчилсэн гажуудлыг бий болгодог. Гахайн арьсыг липидийн найрлага, үсний уутанцрын нягтралтай төстэй тул хүний арьсны орлуулагч болгон өргөн ашигладаг бөгөөд сайн тодорхойлогдсон загвар нэгдлүүдийн нэвчилт нь хүний үнэ цэнээс 2 дахин их байдаг. Хүнс ба эмийн захиргаа (FDA) нь гахайн чихний арьсыг сэдэвчилсэн биоэквивалент судалгаанд ашиглах IVPT-ийн ашиг тусыг тодорхой хүлээн зөвшөөрсөн бөгөөд энэ нь хүний арьсны материалыг хангалттай хэмжээгээр гаргаж авах боломжгүй найрлага боловсруулах хөтөлбөрүүдийн зохицуулалтын замыг нээж өгдөг.Aligned Machinery компанийн лабораторийн хэмжээний тоног төхөөрөмжЭдгээр олон донорын нэвчилтийг скрининг хийх судалгаанд шаардлагатай материалыг бий болгоход шаардлагатай жижиг багцын найрлагын үйлдвэрлэлийг дэмжиж, IVPT-ийн гол судалгаанд шаардлагатай том багцуудад хамрагдахаас өмнө давталтын найрлагын оновчлолыг бий болгодог.
In Vivo фармакокинетиктэй хамаарал
Арьсаар дамжин тархдаг бүтээгдэхүүний тоон IVIVC-г тогтоох нь амаар дамжин тархдаг хатуу тунгийн хэлбэрээс илүү төвөгтэй байдаг. Учир нь арьсны нэвчилт нь биеийн хэсэг, арьсны температур, чийгшлийн байдал, дасгал хөдөлгөөн, хувь хүний бодисын солилцооны чадавхи зэрэг in vivo хувьсагчдаас хамаардаг бөгөөд эдгээр нь статик Францын диффузийн эсийн туршилтад давтагдаагүй байдаг. Зах зээлд худалдаалагдаж буй арьсаар дамжин тархдаг бүтээгдэхүүний нийтлэгдсэн IVIVC өгөгдөл нь ерөнхийдөө B эсвэл C түвшний хамаарлыг (in vitro уусах/нэвчих дундаж параметрүүд нь in vivo AUC эсвэл Cmax-тай хамааралтай) харуулдаг бөгөөд А түвшний хамаарлыг (цэгээс цэг хүртэл in vitro-in vivo хамаарал) ховор мэдээлсэн.[11]Хөгжүүлэгчид хүлээлтийг зохих ёсоор тохируулж, in vitro туршилтыг үнэмлэхүй урьдчилан таамаглахаас илүүтэй ялгаварлан гадуурхах чадвар буюу фармакокинетикийн хувьд ач холбогдолтой найрлагын ялгааг илрүүлэх чадварт анхаарлаа хандуулах хэрэгтэй.
Хүн амын фармакокинетик (PopPK) загварчлалын арга нь арьсны нэвчилттэй системд илүү механик үндэслэлтэй IVIVC-д хүрэх замыг санал болгодог. Эмнэлзүйн судалгаанд хувь хүний субъектуудын хооронд шингээлтийн параметрүүдийн (арьсны нэвчилт, хоцрогдол, био-хүртээмж) бүрэн тархалтыг тодорхойлсноор PopPK загварууд нь in vitro үзүүлэлтүүдийг урьдчилан таамаглахад зориулж зохиох ёстой in vivo зорилтот хүрээг тодорхойлж чадна. Энэхүү системийн фармакологийн хүрээ нь тусгай клиник судалгаанд үнэлэхэд тохиромжгүй боловч симуляциар судлах боломжтой, тухайлбал хэрэглээний талбайг эргүүлэх эсвэл гадуурх судас тэлэгчийг нэгэн зэрэг хэрэглэх зэрэг захын тохиолдлуудын шошгоны нэхэмжлэлийн боловсруулалт болон эрсдэлийн үнэлгээг дэмждэг.
6-р асуудал: Тогтвортой байдлын сорилтууд ба хадгалах хугацаа тогтоох
Арьсаар дамжин тарьдаг наалтны бүтээгдэхүүн нь хатуу амаар уудаг тунгийн хэлбэр болон парентерал бүтээгдэхүүнээс ялгаатай тогтвортой байдлын сорилтуудыг үүсгэдэг. Наалтны бүтцийн олон бүрэлдэхүүн хэсэг болох эм, наалдамхай полимер, хуванцаржуулагч, CPE, суурь хальс, ялгаруулах доторлогоо нь арилжааны бүтээгдэхүүний ердийн 24-36 сарын хадгалах хугацаанд химийн задрал болон физик өөрчлөлтийн олон харилцан үйлчлэлийн замыг бий болгодог. Хадгалах явцад эм эсвэл туслах бодисын давхаргын хооронд шилжих нь арьстай харьцах наалдамхай давхарга дахь эмийн концентрацийг өөрчилж, in vitro ялгаралтын профайлыг өөрчилж, элэгдлийн гүйцэтгэлд нөлөөлдөг наалдамхай гүйцэтгэлийн өөрчлөлтийг бий болгодог. Стресстэй температур, чийгшлийн нөхцөлд хийгдсэн бие даасан давхаргын HPLC-ээр хөндлөн огтлолын шинжилгээг ашиглан системчилсэн шилжилтийн судалгааг хожуу хөгжүүлэлтэд хойшлуулахын оронд IND-ийг идэвхжүүлэх үе шатанд тогтвортой байдлын хөтөлбөрийн загварт нэгтгэх хэрэгтэй.
Анхдагч савлагаагаар хүчилтөрөгч болон чийг нэвчих нь исэлдэлтийн задралд өртөмтгий эмүүдийн хувьд (катехоламин, тиол агуулсан нэгдлүүд) эсвэл гидролизд (эфирийн продору) онцгой чухал юм. Сав баглаа боодлын сонголт нь чийгийн уур дамжуулах хурд (MVTR) болон хүчилтөрөгч дамжуулах хурд (OTR)-ийн шаардлагыг өртөг болон хэвлэх нийцтэй байдалтай харьцуулах ёстой. Тугалган цаасаар бүрсэн уут нь ихэвчлэн MVTR-ийн утгыг өдөрт 0.01 г/м²-ээс доош түвшинд хүргэдэг бөгөөд хамгийн мэдрэмтгий эмэнд тохиромжтой, харин бага саадтай полиэстр/полиэтилен бүтэц нь илүү тогтвортой идэвхтэй найрлагад хангалттай байж болно. Хурдасгасан тогтвортой байдлын судалгаанд бодит түгээлт болон жижиглэнгийн хадгалалтын нөхцөлд эмийн шилжилтийн нөлөөллийг тодорхойлохын тулд сав баглаа боодлын чиг баримжааны туршилт (хэвтээ ба босоо хадгалалт) багтах ёстой.
ICH Q1A(R2) тогтвортой байдлын туршилтын шаардлага нь бусад тунгийн хэлбэрийнхтэй ижил бүсийн температур, чийгшлийн нөхцөлтэй арьсан доорх бүтээгдэхүүнд хамаарах боловч ICH Q6A тодорхойлолт тогтоох удирдамжийг хэрэгжүүлэхэд наалдамхай хальслах хүч, нэгж талбай дахь эмийн агууламж, in vitro эмийн ялгаруулалт, хүйтэн урсгалын хэмжилт, хэмжээст тодорхойлолт зэрэг наалтуудын өвөрмөц чанарын шинж чанаруудад дасан зохицох шаардлагатай. Тогтвортой байдлын хөтөлбөрийн дизайны эхэн үед зохицуулалтын асуудал эрхэлсэн багуудтай хамтран ажилласнаар санал болгож буй хадгалах хугацааны тодорхойлолтын багц нь зохицуулалтын хяналт шалгалтын явцад илэрсэн тодорхойлолтын зөрүүг арилгах нэмэлт судалгаа шаардахгүйгээр FDA, EMA болон бусад холбогдох эрүүл мэндийн байгууллагуудад хүлээн зөвшөөрөгдөх болно.Aligned Machinery-ийн KFM-260L автомат сав баглаа боодлын машинБүтээгдэхүүний дизайн болон ICH хадгалах хугацааны судалгаанд тусгагдсан тогтвортой байдлын таамаглалуудтай сав баглаа боодлын гүйцэтгэлийг нийцүүлэхэд шаардлагатай битүүмжлэлтэй дулаан битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдал болон хэмжээст тогтвортой байдлыг хангадаг.
7 дугаар асуудал: GMP үйлдвэрлэлийн цар хүрээг өргөжүүлэх болон үйл явцын хяналт
Арьсаар дамжин өнгөрдөг нөхөөс үйлдвэрлэхэд чухал үйл явцын параметрүүд
Арьсаар дамжин өнгөрүүлэх наалт үйлдвэрлэх нь бүрэх, хатаах, ламинатлах, зүсэх, хэвийг огтлох үйлдлүүдийг хамарсан вэб дээр суурилсан тасралтгүй үйл явц бөгөөд эдгээр нь тус бүр нь ICH Q8 эмийн хөгжлийн зарчим болон ICH Q10 чанарын системийн шаардлагын дагуу ойлгогдох, хянагдаж, баталгаажсан байх ёстой чухал үйл явцын параметрүүдийг (CPP) танилцуулдаг.Бүрхүүл хийх үйл ажиллагаа нь - үүрлэх хэв, хутгаар өнхрүүлэх эсвэл сийлбэрлэх эсэхээс үл хамааран - нойтон хальсны жин болон вэб өргөний дагуух жигд байдлыг тодорхойлдог бөгөөд энэ нь дууссан нөхөөс дэх нэгж талбай дахь эмийн агууламжид шууд нөлөөлдөг. Бүрхүүлийн жингийн хэлбэлзэл нь ±5% байсан ч бусад өөрчлөлтийн эх үүсвэртэй хослуулсан тохиолдолд эмийн агууламж нь ердийн шаардлагатай ±10% жигд байдлын тодорхойлолтоос гадуур байж болзошгүй тул бүрэх жингийн нарийн хяналтыг үйлдвэрлэлийн гол бэрхшээл болгодог.
Бүрээсний дараах хатаах үйл ажиллагаа нь термолабил эмийн бодисын дулааны доройтол эсвэл хэмжээст чухал суурь хальсны дулааны гажуудлаас зайлсхийхийн тулд үлдэгдэл уусгагчийн зорилтот үзүүлэлтэд хүрэхийн тулд уусгагч (уусгагчаар цутгасан наалдамхай системийн хувьд) эсвэл ус (усан суурьтай найрлагад)-ыг зайлуулах ёстой. Олон бүсийн хатаагчийн тохиргоо нь хатаах хугацааны туршид бие даасан температурын профайлыг зөвшөөрдөг бөгөөд үлдэгдэл уусгагчийг барих гадаргуугийн хальслахаас урьдчилан сэргийлэхийн тулд эрт бүсэд бага температур, уусгагчийг техникийн түвшинд хүргэхийн тулд эцсийн бүсэд өндөр температурыг ашигладаг. Уусгагчийн түвшин нь цавуу бэлтгэхэд ашигласан уусгагчтай холбоотой ICH Q3C хязгаарыг хангаж байгаа эсэхийг шалгахын тулд толгойн зай GC-ээр үлдэгдэл уусгагчийн туршилтыг үйлдвэрлэлийн болон эцсийн бүтээгдэхүүний ялгаралтын туршилтад нэгтгэх ёстой.
Ламинация буюу эм агуулсан матрицын давхаргыг арын хальс болон ялгаруулдаг доторлогоотой холбох нь матрицыг техникийн шаардлагаас доогуур зузаантай шахах эсвэл эмийн хэсгүүдийг ялгаруулдаг доторлогоо руу оруулахгүйгээр жигд холболтын бат бөх чанарыг бий болгохын тулд нарийн даралт болон температурын хяналтыг шаарддаг. Ялгаруулдаг доторлогоо сонгох нь үйлдвэрлэлд нэвтрүүлдэг чухал томъёоллын шийдвэр юм: силикон бүрсэн доторлогоо нь өөрөө түрхэхэд тохиромжтой бага ялгаруулдаг хүчийг өгдөг бол силикон химийн бодистой харилцан үйлчилдэг наалдамхай системд фторполимер бүрээс шаардлагатай байж болно.Aligned Machinery-ийн KFG-380 автомат зүсэлт ба хатаах машинЗүсэлтийн нарийвчлалыг чийгшил болон тосолгооны тохируулгын функцтэй нэгтгэж, нөхөөсний геометр болон нэгж тутамд ногдох тунг тодорхойлдог эцсийн хувиргах үйлдлээр хэмжээст хүлцлийг хадгалахыг баталгаажуулдаг.
Процессийн аналитик технологи (PAT)-ийн интеграци
FDA-ийн 2004 оны PAT удирдамжаар дэмжигдсэн, ICH Q8-Q11 чанарын загварын хүлээлтэд тодорхой нэгтгэгдсэн Процессийн Аналитик Технологи (PAT) хүрээ нь арьсан доорх үйлдвэрлэлийг туршилтаар дараа нь гаргах загвараас тасралтгүй чанарын баталгаажуулалтын загвар руу шилжүүлэхэд шаардлагатай бодит цагийн процессын хяналтын чадварыг олгодог. Бүрээсний дараа вэб дээр шугаман эсвэл шугаман байдлаар хэрэглэсэн ойрын хэт улаан туяаны (NIR) спектроскопи нь үйлдвэрлэлийн хурдаар бүрхүүлийн жин болон эмийн агууламжийн бодит цагийн өгөгдлийг өгөх боломжтой бөгөөд тохиромжгүй материалыг үйлдвэрлэхээс өмнө бүрхүүлийн параметрүүдийг санал хүсэлтийн хяналтаар хянах боломжийг олгодог. Элементэд өвөрмөц эмийн бодисын рентген флуоресценцийн (XRF) хэмжилт нь галоген эсвэл металлын атом агуулсан эмийн молекулуудад тохиромжтой өөр контактгүй бүрхүүлийн жингийн хяналтыг санал болгодог. Эдгээр PAT хэрэгжилт нь үйлдвэрлэлийн дараах хор хөнөөлтэй туршилтаас хамааралтай байдлыг бууруулж, бэлэн бүтээгдэхүүний туршилтын мөчлөгийг бууруулж, багцын хуваарилалтыг хурдасгах боломжтой бодит цагийн ялгаруулах туршилт (RTRT) стратегийг дэмждэг.
ICH Q8 эмийн хөгжлийн гол цөм болох туршилтын дизайны (DoE) арга зүйг бүрэх, хатаах, ламинатлах үйл явцад системтэйгээр хэрэгжүүлж, дизайны орон зайг бий болгох хэрэгтэй - эцсийн бүтээгдэхүүний чанарын шинж чанарууд нь техникийн тодорхойлолтод нийцсэн хэвээр байхыг баталгаажуулдаг CPP хүрээний олон хэмжээст хослол. Баримтжуулсан дизайны орон зайн мэдлэг нь нэмэлт хэрэглээ шаардахгүйгээр батлагдсан орон зайд батлагдсан дараах үйл явцын өөрчлөлтийн зохицуулалтын уян хатан байдлыг дэмжиж, бүтэцлэгдсэн хөгжлийн судалгаанд оруулсан хөрөнгө оруулалтыг зөвтгөхөөс илүү урт хугацааны үйлдвэрлэлийн үр ашгийг өгдөг. NDA эсвэл ANDA замын дагуу FDA-д чанарын дагуу дизайнаар уялдуулсан ирүүлэлт нь уламжлалт эмпирик хөгжлийн багцуудтай харьцуулахад зохицуулалтын урьдчилан таамаглах чадвар нэмэгдэж, хяналтын мөчлөгийн хугацаа хурдан байхаас ашиг тус хүртдэг.
Aligned Machinery компанийн ZM340-10M арьсан доорх нөхөөс үйлдвэрлэх системPLC удирдлагын самбаруудыг цогц өгөгдөл цуглуулах системтэй хослуулсан бөгөөд DoE судалгааг гүйцэтгэх, PAT интеграцийг дэмжихэд шаардлагатай процессын параметрийн бүртгэлийн дэд бүтцийг бий болгодог. Системийн нэгдсэн машин-цахилгаан-хийн автоматжуулалтыг GMP стандарт болон UL аюулгүй байдлын шаардлагын дагуу хатуу зохион бүтээсэн бөгөөд зохицуулалтын ирүүлэхэд шаардлагатай тоног төхөөрөмжийн мэргэшлийн баримт бичиг (IQ/OQ/PQ) нь үйлдвэрлэлийн платформын баталгаажсан ажиллагааны төлөв байдлыг үнэн зөв тусгасан болохыг баталгаажуулдаг.
8-р асуудал: Арьсаар дамжин өнгөрөх NDA болон ANDA-ийн ирүүлсэн материалын зохицуулалтын стратеги
Эмийн шинэ хэрэглээ (NDA) зам
Арьсаар дамжин өнгөрдөг эмийн бүтээгдэхүүнүүд нь Холбооны Хүнс, Эм, Гоо сайхны тухай хуулийн 505(b)(1) эсвэл 505(b)(2) заалтын дагуу Шинэ эмийн өргөдлийг ирүүлэхийг шаарддаг. 505(b)(2) заалтын зам нь өргөдөл гаргагчдад жагсаалтад орсон эмийн аюулгүй байдал, үр нөлөөний талаарх хэвлэгдсэн ном зохиол эсвэл FDA-ийн өмнөх олдворуудад найдах боломжийг олгодог бөгөөд боловсруулж буй тодорхой найрлага, тун эсвэл заалтыг дэмжихэд шаардлагатай нэмэлт судалгааг хийх боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь бүрэн 505(b)(1) заалттай харьцуулахад эмнэлзүйн өгөгдлийн багцыг бууруулж болзошгүй юм.[12]Тогтсон эмийг арьсаар дамжуулан дахин боловсруулах (жишээлбэл, амаар уудаг эмийг арьсаар дамжуулан наах наалт болгон хувиргах) хувьд 505(b)(2) зам нь ихэвчлэн лавлагаа жагсаалтад орсон эмтэй харьцуулахад биоэквивалент байдал эсвэл хүлээн зөвшөөрөгдөх AUC/Cmax харьцааг харуулсан фармакокинетик гүүрний судалгаа, мөн наалт түрхэх замд тохирсон арьсны аюулгүй байдлын судалгаа (цочрол, мэдрэгшил)-ийг шаарддаг.
Шинэ арьсны аргаар нэвтрүүлэх бүтээгдэхүүний клиник фармакологийн багц нь тунгийн пропорциональ байдал, элэгдлийн үргэлжлэх хугацааны фармакокинетик (зорилго ёсоор 24 цаг эсвэл 72 цагийн үед), хэрэглээний гол хувьсагчдын - биеийн хэсэг, арьсны температур, арьсны байдал - био-хүртээмжид үзүүлэх нөлөө зэрэг өвчтөний төлөвлөсөн популяцийн фармакокинетикийн профайлыг тодорхойлох ёстой. Элэгдсэн наалт дахь үлдэгдэл эмийн агууламжийг опиоидын арьсны аргаар нэвтрүүлэх бүтээгдэхүүний зохицуулалтын асуудал улам бүр нэмэгдэж байгаа тул устгах аюулгүй байдал, эмийн чиглэлийг өөрчлөх үүднээс хэмжиж, үндэслэлтэй байх ёстой. Арьс аргаар нэвтрүүлэх бүтээгдэхүүний шошгоны шаардлагад хэрэглэх дэлгэрэнгүй заавар, наалт устгах удирдамж, холбоо барих шилжүүлэг (гуравдагч этгээдэд санамсаргүй байдлаар өртөх)-тэй холбоотой анхааруулга багтсан бөгөөд эдгээр нь фармакологийн мэдээллийн багцаар дэмжигдэх ёстой.
Хүний хэрэглээний эмийн бүтээгдэхүүний хороо (CHMP) нь төвлөрсөн зөвшөөрлийн журмын дагуу ижил төстэй хүлээлтийг хэрэгжүүлдэг бөгөөд EMA-д хамаарах шаардлагыг Арьсаар дамжин өнгөрөх наалтны чанарын удирдамжид (EMA/CHMP/QWP/608924/2014) тусгасан болно. АНУ/ЕХ-ны нэгэн зэрэг хөгжүүлэлтийн хөтөлбөрүүд нь дэлхийн нэг өгөгдлийн багцын оронд зэрэгцээ хөгжлийн замыг шаардаж болзошгүй ялгаатай шаардлагыг, ялангуяа IVPT арга зүй, сав баглаа боодлын техникийн шаардлага, ашиглалтын үеийн тогтвортой байдлын судалгааны загварт тодорхойлохын тулд зохицуулалтын хүлээлтийг эртнээс зураглах ёстой.
Ерөнхий трансдермал бүтээгдэхүүний товчилсон шинэ эмийн хэрэглээ (ANDA)
ANDA-ийн дагуу батлагдсан ерөнхий трансдермал нөхөөсүүд нь FDA-ийн бүтээгдэхүүний тусгай удирдамж (PSG) баримт бичигт заасан in vitro болон in vivo судалгаануудын хослолоор лавлагаа жагсаалтад орсон эм (RLD)-тэй биоэквивалент байдлыг харуулах ёстой. FDA нь ихэнх арилжааны ач холбогдолтой трансдермал бүтээгдэхүүний хувьд PSG-ийг гаргасан бөгөөд биоэквивалент байдлыг зөвхөн IVPT-ээр (диклофенак зэрэг орон нутгийн үйлчилгээтэй бүтээгдэхүүний хувьд), in vivo фармакокинетик судалгаагаар эсвэл хосолсон аргаар харуулах боломжтой эсэхийг тодорхойлсон. IVPT арга зүйн талаарх 2023 оны FDA-ийн төслийн удирдамж нь арьсны эх үүсвэр, туршилтын нөхцөл, статистик шинжилгээний арга барил, судалгааны хүлээн зөвшөөрөгдөх шалгуурын стандартчилагдсан зөвлөмжийг өгснөөр энэ салбарыг мэдэгдэхүйц ахиц дэвшил гаргасан бөгөөд өмнө нь ANDA-ийн тойм үр дүнг урьдчилан таамаглах боломжгүй болгож байсан IVPT судалгааны дизайны хувьсах чанарыг бууруулсан.
Q1 (чанарын ижил байдал) болон Q2 (тоон ижил байдал) шалгуурууд нь ерөнхий найрлага нь RLD-тэй ижил концентрацитай ижил идэвхгүй найрлагыг агуулсан байх ёстой бөгөөд системчилсэн үйлчилгээтэй нөхөөсүүдийн арьсаар дамжин тарьдаг ANDA-ийн зарим танилцуулгад хамаарах бөгөөд ерөнхий хөтөлбөрүүдийн найрлагын хөгжлийн стратегид нөлөөлдөг. Q1/Q2 ижил байдал шаардлагатай тохиолдолд найруулагчид RLD наалдамхай систем болон туслах бодисын профайлыг нарийн хуулбарлах ёстой бөгөөд энэ нь үйлдвэрлэлийн эсвэл тогтвортой байдлын давуу талыг санал болгож болох өөр материалыг ашиглах боломжийг хязгаарладаг. Хөтөлбөрийн эхэн үед тодорхой зорилтот RLD-д Q1/Q2 хэрэглээг ойлгох нь найрлагын хөгжлийн хүчин чармайлтыг буруу чиглүүлэхээс сэргийлж, ANDA өгөгдлийн багцыг FDA-ийн бүтээгдэхүүний ангилал бүрийн биоэквивалент байдлын стандартын талаарх одоогийн бодолтой уялдуулдаг.
Хэрэгжүүлэлтийн замын зураг: Лабораторийн хөгжүүлэлтээс эхлээд арилжааны трансдермал үйлдвэрлэл хүртэл
1-р үе шат: Нэр дэвшигчийн үнэлгээ ба хэрэгжих боломж (1-6 сар)
Арьсаар дамжин өнгөрөх хөгжлийн хөтөлбөрүүд нь нэр дэвшигчийн физик-химийн профайл, арьсны бодисын солилцооны тогтвортой байдлын үнэлгээ, урьдчилсан IVPT скрининг, тунг хүргэх тооцооллыг нэгтгэсэн бүтэцлэгдсэн боломжийн үнэлгээнээс эхэлдэг. Энэ үе шат нь арьсаар дамжин өнгөрөх замын техникийн амьдрах чадварыг тогтоож, хөгжлийн стратегийг тодорхойлох гол шинжлэх ухааны сорилтуудыг тодорхойлдог. Нэр дэвшигч багууд бүрэн найруулга боловсруулахад нөөц зарцуулахаасаа өмнө зорилтот урсгалын шаардлагыг баримтжуулсан нэвчилтийн боломжийн тайлан, CPE нэр дэвшигчдийг тодорхойлсон, урьдчилсан найруулгын таамаглалыг бэлтгэх ёстой. Зохицуулалтын асуудалтай эрт хамтран ажиллаж, зохих батлах замыг (NDA, ANDA, 505(b)(2)) болон холбогдох бүтээгдэхүүний тодорхой удирдамжийн баримт бичгүүдийг тодорхойлох нь хөгжлийн үйл ажиллагааг эхнээс нь зохицуулалтын хүлээлттэй уялдуулдаг.
Aligned Machinery компанийн лабораторийн хэмжээний ZM-120 тоног төхөөрөмжНаалдамхай найрлагыг бага хэмжээгээр цутгах, хатаах замаар боломжийн үе шатны найрлагын шинжилгээг дэмждэг. Бүрсэн хальсан материалын 100-500 гр багцыг үйлдвэрлэх нь албан ёсны тогтвортой байдал, нэвчилтийг судлахад тохиромжтой процессоор тодорхойлсон найрлага руу шилжихээс өмнө олон төрлийн CPE төрөл, концентраци, наалдамхай систем, эмийн ачааллыг урьдчилан IVPT шинжилгээнд хамруулдаг. Энэхүү тоног төхөөрөмж нь арилжааны хэмжээний процессын нөхцлийг туршилтын түвшинд давтаж, амжилттай боломжийн найрлагыг томоохон үйлдвэрлэлийн системд урьдчилан таамаглах боломжтойгоор шилжүүлэхийг баталгаажуулдаг.
2-р үе шат: Томьёоны оновчлол ба DoE судалгаа (6-18 сар)
Албан ёсны томъёоллын хөгжилд боломжийн үзлэгт тодорхойлсон гол томъёоллын хувьсагчдын системчилсэн DoE судалгаа, ICH Q8 стандартын шаардлага хангасан хөгжлийн тайлан болон зохицуулалтын ирүүлэхэд шаардлагатай дизайны орон зайн өгөгдлийг бий болгох зэрэг орно. Энэ үе шат нь ICH протоколын хурдасгасан болон урт хугацааны судалгааны тогтвортой байдлын дээж, IVPT арга зүйг боловсруулах, мэргэшүүлэх эцсийн материал, мөн үйлдвэрлэлийн хэмжээнд тоног төхөөрөмжийн мэргэшлийг дэмжих үйл явцын шинж чанарын өгөгдлийг гаргадаг. Хүний арьсны сайн дурын ажилтнуудын наалдамхай гүйцэтгэлийн туршилт - наалдамхай, хуулах, зүсэх, хүйтэн урсгал, элэгдлийн гүйцэтгэл - нь хөгжлийн дүгнэлт нь үйлдвэрлэлтэй холбоотой эсэхийг баталгаажуулахын тулд арилжааны үйлдвэрлэлд ашиглахтай ижил бүрэх процесс болон тоног төхөөрөмжийг ашиглан хийх ёстой.
Холбогдох машин механизмын бэлтгэл холих системүүдэмийн наалдамхай бодис-туслах бодисын хольцыг хяналттай эмульсжүүлэлт болон хөгжлийн түвшинд холих замаар найрлагын оновчлолыг дэмжих. Худалдааны найрлагыг үнэн зөв төлөөлөх тогтвортой байдлын дээжийг бий болгоход дахин үйлдвэрлэх боломжтой бэлтгэлийн нөхцөл зайлшгүй шаардлагатай - найрлагын бэлтгэл үе шатанд хяналтгүй багц хоорондын холилтын хувьсах чанар нь тогтвортой байдлын чиг хандлагын өгөгдөлд тодорхойгүй байдлыг оруулж, хурдасгасан тогтвортой байдлын үр дүнг тайлбарлахад хүндрэл учруулдаг. Вакуум холих чадвар нь бэлтгэлийн явцад хүчилтөрөгчийн мэдрэмтгий эмийн исэлдэлтийн задралаас сэргийлж, дараагийн бүрэх үйлдлээр хөгжлийн багцуудын химийн бүрэн бүтэн байдлыг хадгалдаг.
3-р үе шат: Туршилтын хэмжээний үйлдвэрлэл ба зохицуулалтын бэлтгэл (18-30 сар)
Үйл явцыг хөгжүүлэлтээс туршилтын хэмжээнд хүртэл өргөжүүлэх нь 1 ба 2-р үе шатанд тогтоосон томъёолол болон үйл явцын параметрүүдийн дамжуулах чадварыг баталгаажуулж, зохицуулалтын байгууллагад ирүүлэх үзэсгэлэнгийн багцуудыг гаргаж, GMP үйлдвэрлэлд шаардлагатай тоног төхөөрөмжийн мэргэшлийн (IQ/OQ/PQ) процессыг эхлүүлдэг. Энэ үе шат нь масштабаас хамааралтай үйл явцын мэдрэг чанарыг тодорхойлоход чухал үүрэгтэй - тухайлбал бүрэх жингийн жигд байдалд вэб таталтын нөлөө эсвэл үлдэгдэл уусгагчийн профайлд нөлөөлдөг хатаагчийн агаарын урсгалын хэв маяг - эдгээр нь лабораторийн түвшинд илэрдэггүй боловч арилжааны хэмжээнд ойлгож, хянах ёстой. Албан ёсны баталгаажуулалтын багцуудын үеэр үйл явцын хяналтыг харуулахын тулд хэрэглэх хүлээн авах шалгуур болон статистикийн аргыг тодорхойлохын тулд энэ үе шатанд үйл явцын баталгаажуулалтын протоколыг боловсруулах ёстой.
Aligned Machinery-ийн ZM340-10M системХудалдааны хэмжээний арьсан доорх нөхөөс үйлдвэрлэх замаар туршилтын хэмжээнд үйлчилдэг бөгөөд зохицуулалтын үзэсгэлэнгийн багцууд болон албан ёсны процессын баталгаажуулалтад шаардлагатай үйлдвэрлэлийн хүчин чадал, процессын хяналтын дэд бүтцийг хангадаг. Системийн GMP-тэй уялдуулсан дизайн болон цогц PLC дээр суурилсан процессын өгөгдлийн бүртгэл нь NDA, ANDA, эсвэл MAA зохицуулалтын ирүүлэхэд шаардлагатай IQ/OQ/PQ баримт бичгийн багцыг дэмждэг. Суурилуулалт болон анхны мэргэшлийн үед Aligned Machinery-ийн инженерийн багийн техникийн дэмжлэг нь тоног төхөөрөмжийг хүргэхээс эхлээд үйлдвэрлэлийн статусыг баталгаажуулах хүртэлх хугацааг хурдасгаж, 3-р үе шатыг дуусгахаас зохицуулалтын ирүүлэхэд бэлэн болох хүртэлх хугацааг багасгадаг.
4-р үе шат: Арилжааны нээлт болон батлагдсаны дараах амьдралын мөчлөгийн менежмент
Арьсаар дамжин бүтээгдэхүүн үйлдвэрлэхэд баталгаажсан үйлдвэрлэлийн процесс, чанарын хяналтын эцсийн туршилтын аргууд, чухал материалын хангамжийн сүлжээний мэргэшлийн зэрэг (эмийн бодис, наалдамхай полимер, арын хальс, ялгаралтын доторлогоо, сав баглаа боодлын материал), зах зээлд гарсны дараах эмийн хяналтын системийг нэгтгэх шаардлагатай. Үйлдвэрлэлийн процессын сайжруулалт, түүхий эдийн эх үүсвэрийн өөрчлөлт, тоног төхөөрөмжийн шинэчлэл зэрэг батлагдсаны дараах амьдралын мөчлөгийн менежментийн үйл ажиллагааг батлагдсан зохицуулалтын баримт бичигт заасан харьцуулалт болон өөрчлөлтийн менежментийн хүрээнд зохицуулах ёстой. Үйлдвэрлэлийн чухал параметрүүд эсвэл бүрэлдэхүүн хэсгүүдэд гарсан өөрчлөлтөд бүтээгдэхүүний чанар болон биоэквивалент байдалд үнэлгээ хийсэн нөлөөллөөс хамааран урьдчилсан баталгаатай нэмэлт (PAS), хийгдэж буй өөрчлөлтүүд (CBE), эсвэл жилийн тайлангийн мэдэгдэл шаардагдаж болно.
Зэрэгцүүлсэн машин механизмуудМодульчлагдсан тоног төхөөрөмжийн архитектур нь нэмэлт үйлдвэрлэлийн шугам, сайжруулсан хатаах эсвэл бүрэх модулиуд, өөр өөр эмийн хүч эсвэл нөхөөсний хэмжээтэй бүтээгдэхүүний хувилбаруудад зориулсан зэрэгцээ үйлдвэрлэлийн шугамуудаар дамжуулан нээлтийн дараах хүчин чадлыг өргөжүүлэх, технологийн шинэчлэлтийг дэмждэг. Тус компанийн 20 гаруй жилийн эмийн машин механизмын туршлага, дэлхийн хэмжээнд суурилуулах бааз нь үйлдвэрлэгчдэд анхны арилжааны нээлтээс эхлээд бүтээгдэхүүний боловсорч гүйцэх, шинэ заалт эсвэл өвчтөний популяци хүртэл бүтээгдэхүүний амьдралын мөчлөгийн туршид гарч ирдэг үйлдвэрлэлийн бэрхшээлийг даван туулах батлагдсан технологийн түншийг олгодог.
Түгээмэл асуултууд
Эмийг арьсаар дамжуулан хэрэглэхэд тохиромжтой эсэхийг ямар физик-химийн шинж чанарууд тодорхойлдог вэ?
Идэвхгүй трансдермал нэр дэвшигчийн сонгодог шалгуурт молекулын жин 500 Далтоноос бага, logP (октанол-усны хуваалтын коэффициент) 1-ээс 3-ын хооронд, хайлах цэг 200°C-аас доош, эмчилгээний өдөр тутмын тун 1-20 мг байх шаардлагатай. Хэт их гидрофиль (logP < 1) эмүүд нь липидээр баялаг эвэрлэг давхаргад хуваагдаж чадахгүй бол өндөр липофиль молекулууд (logP > 3) нь мембранд хуримтлагдаж, амьдрах чадвартай арьсны давхаргад хуваагдаж чаддаггүй. Өндөр молекул жин нь Стокс-Эйнштейний хамаарлын дагуу мембраны тархалтыг бууруулдаг бол өндөр тунгийн шаардлага нь идэвхгүй арьсны нэвчилтээр дамжин хүрч болох хамгийн их урсгалаас давдаг. Нэр дэвшигч эм эдгээр хязгаараас хэтэрсэн тохиолдолд эмийн химийн стратеги, тухайлбал продоругийн дизайн эсвэл давсны хэлбэрийг оновчлох нь трансдермал амьдрах чадварыг аварч магадгүй, эсвэл микро зүү эсвэл ионтофорез зэрэг физик сайжруулах технологи шаардлагатай байж болно.
Шинэ арьсан доорх найрлагад химийн нэвчилтийг сайжруулагчийг хэрхэн сонгож, үнэлэх вэ?
Химийн нэвтрэлтийн сайжруулагч (CPE)-ийн сонголт нь өмнө нь ижил төстэй физик-химийн шинж чанартай (молекулын жин, logP, ионжуулалтын төлөв) эмийг үнэлсэн сайжруулагчийг тодорхойлсон уран зохиолын судалгаагаар эхэлдэг. Нэн тэргүүний нэр дэвшигчид батлагдсан арьсны трансген бүтээгдэхүүнд одоо байгаа зохицуулалтын өмнөх хувилбартай CPE-ийг оруулах ёстой - FDA-ийн Идэвхгүй найрлагын мэдээллийн санд лавлагаа нь арьсны трансгенээр батлагдсан нэмэлт бодисын концентрацийн хязгаарыг өгдөг. Туршилтын үнэлгээнд Францын диффузийн эсийн IVPT судалгааг ашиглан олон концентрацитай CPE нэр дэвшигчдийг CPE-гүй хяналтын найрлагатай харьцуулж, тогтвортой төлөвийн урсгал, хоцрогдол хугацаа, сайжруулалтын харьцааг хэмждэг. EpiDerm эсвэл SkinEthic RHE-ийн сэргээн босгосон эпидермисийн загваруудыг ашиглан арьсны цочролыг зэрэгцээ скрининг хийх нь OECD TG 439-ийн дагуу үр дүнтэй сайжруулагчийн концентрацид тэсвэрлэх чадварыг үнэлдэг. Хоёртын CPE хослолуудыг (жишээлбэл, олейны хүчил/пропилен гликол) DoE загварыг ашиглан үнэлж, цочроох чадваргүй хувь хүний концентрацид зорилтот урсгалд хүрдэг синергетик хослолуудыг тодорхойлох хэрэгтэй.Aligned Machinery компанийн вакуум эмульсжүүлэгч холигч системүүдСистемчилсэн IVPT скрининг судалгаанд зориулж CPE агуулсан наалдамхай багцыг дахин үйлдвэрлэх боломжтой бэлтгэхийг дэмжих.
Матриц хэлбэрийн болон усан сан хэлбэрийн трансдермал нөхөөсний загваруудын хоорондох гол ялгаа нь юу вэ, мөн тэдгээрийн үйлдвэрлэл хэрхэн ялгаатай вэ?
Матриц хэлбэрийн нөхөөс нь эмийг даралт мэдрэмтгий наалдамхай давхаргад шууд оруулдаг бөгөөд тун хаях эрсдэл багатай нимгэн, уян хатан бүтэц бий болгодог боловч эмийн талсжилт болон хадгалах хугацааны туршид наалдамхай чанарыг сайтар зохицуулахыг шаарддаг. Усан сангийн төрлийн нөхөөс нь эмийн тасалгааг арьсан дээр наалддаг наалдамхай бодисоос хурдыг хянадаг мембран ашиглан тусгаарладаг бөгөөд энэ нь тэг дарааллын ялгаралтын кинетикийг илүү нарийвчлалтай болгодог боловч эмийн савны тасалгааг бий болгохын тулд битүүмжлэлтэй захын битүүмжлэл болон нэмэлт үйлдвэрлэлийн үйл ажиллагаа шаарддаг. Матрицын нөхөөс үйлдвэрлэхэд эмийн наалдамхай хольцыг суурь хальс эсвэл ялгаралтын доторлогоо дээр нарийн үүртэй хэв эсвэл хутгаар өнхрүүлэн бүрэх, дараа нь хяналттай олон бүсийн хатаах, ламинатлах шаардлагатай. Усан сангийн нөхөөс нь эмийн ачаалалтай гель эсвэл шингэнийг тодорхой захын битүүмжлэлд оруулахын тулд дүүргэх ба битүүмжлэх үйл ажиллагааг шаарддаг бөгөөд битүүмжлэлийг баталгаажуулахын тулд битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдлын туршилтыг хийдэг.Aligned Machinery-ийн ZM340-10M арьсан доорх нөхөөсний систембарилгын төрөл бүрт шаардлагатай вэб боловсруулалтын нарийвчлал болон давхаргын бие даасан хурцадмал байдлын хяналтыг хангаж, хоёр архитектурыг хоёуланг нь багтаасан.
Арьсаар дамжин өнгөрөх зохицуулалтын мэдүүлэгт ямар in vitro нэвчилт шинжилгээ (IVPT) шаардлагатай вэ?
FDA-ийн IVPT арга зүйн төслийн удирдамжид (2023) хэвлийн хэсгээс хүний арьсыг тайрч авсан, арьсны гадаргуугийн нөхцөл байдлыг тусгахын тулд 32°C хүлээн авагчийн температурт хадгалсан Францын диффузийн эсийг ашиглахыг зөвлөж байна. Биоэквивалент буюу харьцуулсан үр дүнгийн үнэлгээнд хангалттай статистик хүчийг авахын тулд судалгаанд дор хаяж 3 донороос дор хаяж 12 давталт хийх шаардлагатай. Хүлээн авагч шингэн нь судалгааны туршид шингээлтийн нөхцлийг хадгалах ёстой бөгөөд ихэвчлэн липофилийн эмийн хувьд буфержуулсан изотоник давсны уусмал эсвэл BSA ашиглан косулент нэмсэн тохиолдолд дээж авах ёстой бөгөөд хоцрогдол хугацаа болон тогтвортой төлөвийн урсгал зэрэг бүрэн нэвчилтийг тодорхойлоход хангалттай хугацааны цэгүүдэд дээж авах шаардлагатай. Ерөнхий бүтээгдэхүүний ANDA-ийн ирүүлэлтийн хувьд FDA-ийн бүтээгдэхүүний тусгай удирдамжид in vitro эсвэл in vivo биоэквивалент аргууд нь тухайн бүтээгдэхүүнд хамаарах эсэхийг тодорхой заасан байдаг. Гахайн чихний арьс нь урьдчилсан хөгжлийн скрининг хийхэд хүлээн зөвшөөрөгдсөн хүний арьсны орлуулагч бөгөөд нийтлэгдсэн нэвчилтийн өгөгдөл нь сайн тодорхойлогдсон загвар нэгдлүүдийн хувьд хүний үнэ цэнийн 2 дахин дотор байдаг.
Арилжааны арьсан доорх нөхөөсийг гаргахын тулд ямар үйлдвэрлэлийн тоног төхөөрөмж, үйлдвэрлэлийн дэд бүтэц шаардлагатай вэ?
Арилжааны арьсан доорх наалт үйлдвэрлэх нь дөрвөн нэгдсэн процессын үе шатыг шаарддаг: найрлага бэлтгэх (эмийн наалдамхай хольц бэлтгэх вакуум холих/эмульсжуулах төхөөрөмж), хальс үйлдвэрлэх (матриц системд зориулсан нарийн бүрхүүл ба олон бүсийн хатаалт, эсвэл усан сангийн системд зориулсан дүүргэх ба битүүмжлэх төхөөрөмж), хөрвүүлэх үйл ажиллагаа (наалтны хэмжээс хүртэл зүсэх, хэвийг зүсэх), сав баглаа боодол (чийг ба хүчилтөрөгчийн саадны үзүүлэлт бүхий тусдаа уут эсвэл уутны сав баглаа боодол). Бүх тоног төхөөрөмж нь ICH Q8 дизайны орон зайн баримт бичгийг дэмждэг PLC дээр суурилсан процессын өгөгдлийн бүртгэлтэй GMP хүрээ (IQ/OQ/PQ)-ийн дагуу мэргэшсэн байх ёстой.Aligned Machinery компанийн нэгдсэн ODF болон арьсаар дамжин үйлдвэрлэх шугамын багцбүх дөрвөн үйл явцын үе шатыг хамардаг,ZRX вакуум эмульсжүүлэгч холигчнайрлагыг бэлтгэх зорилгоорZM340-10M бүрэх болон ламинатлах систем to KFM-260L автомат сав баглаа боодолСистем бүрийг GMP стандарт болон UL аюулгүй байдлын шаардлагын дагуу зохион бүтээсэн бөгөөд NDA, ANDA, MAA зохицуулалтын ирүүлэхэд шаардлагатай нийцлийн суурийг бүрдүүлдэг.
Лавлагаа
[1]Гранд Вью Редакшн, “Арьс дамжин өнгөрөх эмийн хүргэлтийн системийн зах зээлийн хэмжээ, хувь хэмжээ, чиг хандлагын шинжилгээний тайлан, 2024–2031,” 2024. Зах зээлийн үнэлгээ 2024 онд ойролцоогоор 9.5 тэрбум ам.доллар байсан бөгөөд 2031 он гэхэд 15.2 тэрбум ам.доллараас давж, жилийн дундаж өсөлт нь 7.1%-ийн байх төлөвтэй байна.https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/transdermal-drug-delivery-system-market
[2]Бос, Ж.Д., Мейнарди, ММ, “Химийн нэгдлүүд болон эмийн арьсанд нэвтрэх 500 Далтоны дүрэм”,Туршилтын арьсны өвчин судлал, 2000; 9(3):165–169. “Эвэрлэг давхарга нь 500 Далтоноос бага молекул жинтэй бүх бодисоор чөлөөтэй нэвтэрдэг.”https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10828379/
[3]Оеш, Ф. нар, “Харх, хулгана, гахай, далайн гахай, хүн болон хүний арьсны загварт ксенобиотик бодисын солилцоог зохицуулдаг ферментүүд”Хор судлалын архив, 2014; 88(12):2135–2190. Арьсаар дамжин анх дамжин өнгөрөх бодисын солилцоонд хувь нэмэр оруулдаг арьсны ферментийн системийн цогц шинж чанар.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28823443/
[4]Бос, Ж.Д., Мейнарди, ММ, “500 Далтоны дүрэм,”Туршилтын арьсны өвчин судлал, 2000 он.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10828379/
[5]Каранде, П., Митраготри, С., “Химийн бодисын синергетик үйлчлэлээр дамжуулан арьсны гадуур эмийн хүргэлтийг сайжруулах нь”Биохимика ба Биофизика Акта, 2009; 1788(11):2362–2373.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22374128/
[6]Финнин, Б.К., Морган, Т.М., “Арьсны нэвчилтийг сайжруулагч бодисууд: хэрэглээ, хязгаарлалт ба боломжууд”Эмийн шинжлэх ухааны сэтгүүл, 1999; 88(10):955–958. CPE механизм ба хүч чадал-цочролын тэнцвэрийн талаарх сонгодог лавлагаа.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16516407/
[7]Вагул, Т. нар, “Микронеедл: Ухаалаг арга барил ба арьсаар дамжин эм хүргэх системийн нэмэгдэж буй боломж,”Биоанагаах ухаан ба Эмийн эмчилгээ, 2019; 109:1249–1258.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36720428/
[8]Тан, ХС, Пфистер, ВР, “Арьсаар дамжин өнгөрөх эмийн хүргэлтийн системд зориулсан даралт мэдрэмтгий наалдамхай бодисууд”ТХТТ, 1999; 2(2):60–69. Эмийн наалдамхай найрлага дахь арьсны трансференциал системд зориулсан наалдамхай найрлагын үндсэн лавлагаа.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26823068/
[9]FDA, “Үйлдвэрлэлийн удирдамж: Ариутгасан бүтээгдэхүүний тогтвортой байдлын протоколын бүрэлдэхүүн хэсэг болох ариутгалын туршилтын оронд савны хаалтын бүрэн бүтэн байдлын туршилтыг хийх нь”, 2008. Арьсаар дамжин өнгөрөх савны нөхөөс үйлдвэрлэхэд хамаарах битүүмжлэлийн бүрэн бүтэн байдлын туршилтын үндсэн удирдамж.https://www.fda.gov/media/113687/download
[10]Николи, С. нар, “Арьсны нэвчилтийн хувьсах чанарыг тоон үзүүлэлтээр илэрхийлэх сорилт: загвар ба туршилтын дизайны үүрэг,”Эмийн хүргэлтийн талаарх мэргэжилтний санал бодол, 2017; 14(11):1247–1258. Донор хоорондын болон хэсэг хоорондын арьсны нэвчилт хувьсах чанарын шинжилгээ болон түүний IVPT судалгааны загварт үзүүлэх нөлөө.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28822534/
[11]Леман, П.А., Франц, Т.Ж., “Арьсаар дамжин эм хүргэх in vitro/in vivo хамаарал,” inАрьсаар дамжин эмийн хүргэлт, 2-р хэвлэл, 2002. Арьсаар дамжих систем дэх А, В, С түвшний IVIVC ангиллын лавлагааны шинжилгээ.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21688215/
[12]FDA, “Үйлдвэрлэлийн удирдамж: 505(b)(2) хэсэгт хамрагдсан хэрэглээ,” 1999 оны 10-р сар. Тогтсон эмийн бодисын арьсаар дамжин тархах найрлагад хамаарах 505(b)(2)-ын NDA-ийн ирүүлэлтийн зохицуулалтын хүрээ.https://www.fda.gov/media/72419/download
#Арьсаар дамжинэмэгийн хүргэлт #Дермал наалт #Арьсны нэвчилт #ЭмийнХөгжил #ЗэрэгцүүлсэнМашин
Нийтэлсэн цаг: 2026 оны 5-р сарын 16